Door gebruik te maken van IgA- in plaats van IgG-antilichamen zou een ander aspect van het immuunsysteem kunnen worden ingezet om kankercellen op te ruimen. Prof. dr. Marjolein van Egmond, hoogleraar Oncologie en Inflammatie aan het Amsterdam UMC, locatie VUmc, onderzoekt de mogelijkheden. Daarnaast werkte ze mee aan een nieuwe website die uitleg geeft over de werking van het immuunsysteem en immunotherapie.De meeste monoklonale antilichamen die gebruikt worden bij immunotherapie zijn van het type immunoglobuline (Ig) G. Maar er zijn ook andere typen immunoglobulinen, waarvan IgA een bijzondere eigenschap heeft, vindt Marjolein van Egmond. “Bij binding van IgA aan neutrofielen reageren die cellen door lokstoffen uit te scheiden die meer neutrofielen aantrekken. Dat is waarschijnlijk een goede eigenschap als er ergens een infectie is. Neutrofielen reageren vooral bij bacteriële infecties, waarbij ze bacteriën die gecoat zijn met IgA opeten. Vervolgens trekken ze nog meer neutrofielen aan, en wordt de infectie opgeruimd. Maar we hebben ook een aantal ziekten ontdekt waarbij afwijkende IgA’s aanwezig zijn. Bijvoorbeeld lineaire IgA-dermatose, een auto-immuunblaarziekte, waarbij mensen een auto-IgA aanmaken gericht tegen de basaalmembraan van de huid. Als gevolg daarvan worden neutrofielen aangetrokken en geactiveerd, wat eindigt in afschuwelijke blaren. Als het aantrekken van neutrofielen niet gereguleerd is, levert dat enorm veel weefselschade op.”
Neutrofielen aantrekken
Nu is schade door auto-immuniteit ongewenst, maar als IgA zoveel schade kan opleveren kan het misschien ook worden ingezet bij de bestrijding van kankercellen. “Als je een IgA tegen kanker maakt en daarmee neutrofielen aantrekt die de kankercellen kapot maken, zou dat een interessante aanpak kunnen zijn. IgG doet dit niet, dit is echt iets specifieks voor IgA.”
IgG is het meest voorkomende immunoglobuline in het bloed. IgA zit vooral in de mucosa, de slijmvliezen die het maag-darmkanaal bekleden. Daar zitten ook de meeste bacteriën, met name in de darm. Die mogen niet in het lichaam binnendringen. Waarschijnlijk is het de functie van IgA om neutrofielen aan te trekken die binnendringende bacteriën kunnen opruimen, denkt Van Egmond.
Door IgA zo te modificeren dat het kankercellen herkent, kan het neutrofielen naar de kankercel laten migreren. De geactiveerde neutrofielen produceren dan een stof, LTB4, die nog meer neutrofielen aantrekt, waardoor een soort kettingreactie ontstaat en de kankercellen worden opgeruimd.
Niet eenvoudig
Een van de risico’s van deze benadering is dat er een te sterke ontstekingsreactie ontstaat. Het lastige is dat er maar één manier is om daar achter te komen, en dat is door het uit te proberen, aldus Van Egmond. “Zeker als we het voor de kliniek gaan ontwikkelen moeten we eerst met een heel lage dosis beginnen. Als alle neutrofielen tegelijk geactiveerd worden, kun je sepsisachtige verschijnselen krijgen, dat wil je absoluut niet. Maar we hebben ook een aantal auto-immuunziekten geïdentificeerd waarbij mensen auto-IgA maken. Zij kunnen daar veel last van hebben, maar het is vaak wel lokaal beperkt, ze krijgen niet allemaal een cytokinestorm of iets dergelijks. We denken dus dat het mogelijk moet zijn om de dosis goed te krijgen. Maar het is wel een potentieel risico, dus we moeten voorzichtig beginnen en heel langzaam opbouwen.”
Ook over de timing van de behandeling moet goed worden nagedacht. Neutropenie is een veelvoorkomende bijwerking van kankerbehandelingen. Bij patiënten die neutropenie hebben omdat ze net een zware chemokuur hebben gekregen heeft het geen zin om direct daar achteraan IgA te geven. Maar Van Egmonds onderzoek bevindt zich nog in een vroeg stadium en voorlopig zijn klinische studies nog niet in zicht.
Verschillende routes
Het gebruik van IgA-antilichamen is weer een heel andere benadering in de immunotherapie. Als het werkt kan dat een belangrijke toevoeging zijn, denkt Van Egmond. “Wat je bijvoorbeeld bij checkpointremmers ziet is dat na verloop van tijd de T-cellen uitgeput raken, en de behandeling niet meer werkt. Daarom is het goed als je vanuit verschillende routes de tumor aan kunt vallen. Raken de T-cellen uitgeput, dan kun je neutrofielen inzetten.” In principe kan deze benadering voor alle soorten kanker worden ontwikkeld. Een voorwaarde is wel dat op de kankercellen een specifiek eiwit aanwezig is dat niet of veel minder op normale cellen voorkomt, anders zouden de neutrofielen ook normale cellen gaan aanvallen.
Uitleg over immuunsysteem
Naast haar onderzoek vindt Van Egmond het leuk om wetenschap uit te leggen voor een algemeen publiek. In haar spaarzame vrije tijd werkt ze aan een boek over kanker voor leken, waarvan het eerste deel al online te vinden is (www.hetkankerboek.nl). Daarin gaat ze in op de cijfers over kanker en hoe je risico’s moet interpreteren.
Ze schreef ook teksten voor een nieuwe website van de Nederlandse Vereniging voor Immunologie (NVVI) die sinds twee maanden online is (www.mijnafweer.nl). Daar kunnen mensen uitleg vinden over de werking van het immuunsysteem in het algemeen, en over hoe immunotherapie bij kanker werkt. “Dit is natuurlijk nog een beginnend veld. Immunotherapie werkt vooral goed bij melanoom en longkanker, en dat is niet toevallig. Het zijn allebei kankersoorten die grotendeels veroorzaakt worden door invloeden van buitenaf, namelijk UV-straling en sigarettenrook, en daardoor krijg je veel mutaties. De kanker wijkt dan steeds meer af van normale cellen, en daardoor kan ons immuunsysteem daar het beste mee omgaan. In de komende jaren zullen we door onderzoek meer te weten komen, waardoor immunotherapie ongetwijfeld ook bij andere kankersoorten steeds meer gebruikt kan worden.”
Omdat het hele afweersysteem aan bod komt op de website is er bewust voor gekozen om de teksten beknopt te houden, met waar mogelijk verwijzingen naar andere websites waar meer informatie te vinden is. Daarnaast helpen diverse illustraties en filmpjes, gemaakt door prof. dr. Georg Kraal (Amsterdam UMC, locatie VUmc), om de uitleg te visualiseren. “Een van de dingen die studenten lastig vinden bij immunologie is het complementsysteem. Toen ik het filmpje daarover op een congres liet zien kwamen veel mensen op me af om te vragen of ze het mochten gebruiken bij hun lessen. Dat kan gewoon aangevraagd worden, alles is vrij om te gebruiken voor onderwijsdoeleinden.”
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2019 vol 3 nummer 2
